Mint minden drasztikus fogyókúrának, így a VLCD kúrának is vannak mellékhatásai. Mivel ez alatt a kúra alatt jelentősen lecsökkentjük a napi bevitt kalóriamennyiséget ez érthető is. A VLCD kúra lényege ugyanis az, hogy naponta legfeljebb 600-800 kalóriát fogyasztunk. A VLCD mellékhatásai azonban az esetek nagy részében nem jelentkeznek vagy csak enyhe formában jönnek elő. Fáradékonyság, gyengeség, szédülés, székrekedés, hajhullás, száraz bőr, körömtöredezés, hányinger, hasmenés, ödéma, hidegintolerancia, menstruációs zavarok előfordulnak, legtöbbször átmeneti jellegűek. Néha pszichés elváltozások, depresszió, szorongás, ingerlékenység is kialakulhat. A szérumhúgysavszint-emelkedés, netán köszvényes panaszok jelentkezése esetén a szénhidrátbevitel emelése és szükség szerint gyógyszeres kezelés javasolt. Az epekőhajlam elhízottaknál nagyobb, mint a normál súlyúaknál, a VLCD ezt a hajlamot jelentősen fokozza, ezt több vizsgálat bizonyította. Ebben az epe megváltozott összetétele, az epehólyag összehúzódásainak elmaradása, az epealkotórész koleszterin kristályosodása – mely epehólyag-gyulladáshoz is vezethet – játszhatnak szerepet. Ez az esetek 20 százalékában, tehát igen magas arányban is előfordulhat. Egy vizsgálatban 648 VLCD-ben 16 hétig részt vevő elhízott 11 százalékában, más vizsgálatban 26 százalékban alakult ki ezalatt epekő. Ezért olyan elhízottaknak, akiknek epehólyag-gyulladásuk volt vagy epekövük van, egyáltalán nem ajánlott a VLCD kúra elkezdése. A legveszélyesebb mellékhatás a szívritmuszavar lehetősége. Ezért is lényeges az első időszakban a rendszeres káliumpótlás és az állandó orvosi felügyelet.